Iniziato nel 1558 per Angelo Giovanni Spinola, ambasciatore in Spagna e banchiere dell'Imperatore Carlo V, fu completato dal figlio Giulio che ampliò il giardino e decorò ad affresco tutti gli esterni e gli interni. 

Sia in facciata sia negli affreschi dell'atrio si celebrarono vari membri della famiglia, vestiti come condottieri romani, chiara allusione al valore ed alla grandezza della stirpe.

Salendo al primo piano nobile , lungo uno scalone affrescato a grottesca, si trovano gli affreschi celebrativi di Andrea Semino, Bernardo Castello e di Lazzaro Tavarone. Uno, in particolare, conserva la preziosa immagine del palazzo come era decorato alla sua origine.
Dopo la sua vendita (nel 1919) il Palazzo fu occupato da diverse banche che fecero coprire il cortile e aggiunsero l’edificio posteriore dove invece una volta era il giardino, già scomparso a causa della creazione di piazza Portello.

Il palazzo si erge nella centrale e storica via Garibaldi (già Strada Nuova), e fa parte della lista dei 42 palazzi iscritti ai Rolli di Genova , dichiarati Patrimonio dell'umanità dall'UNESCO nel 2006.

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